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Associazione tra uso materno di benzodiazepine o ipnotici Z all'inizio della gravidanza e il rischio di natimortalità, parto pretermine e neonati piccoli per l'età gestazionale


Le benzodiazepine e gli ipnotici Z ( Zolpidem, Zopiclone e Zaleplon ) sono comunemente prescritti per l'ansia e l'insonnia durante la gravidanza, ma le prove relative ai potenziali esiti neonatali avversi sono insufficienti a causa dello scarso controllo dei fattori confondenti negli studi precedenti.

È stata valutata l'associazione tra l'uso di benzodiazepine o ipnotici Z durante le prime fasi della gravidanza e gli esiti neonatali avversi ( nati morti, nati pretermine e neonati piccoli per l'età gestazionale ).

È stato condotto uno studio di coorte nazionale basato sulla popolazione di Taiwan utilizzando tre fonti di dati: il database delle domande di certificato di nascita nazionale di Taiwan, il database dell'assicurazione sanitaria nazionale e il database sulla salute materna e infantile.

La coorte di studio ha incluso tutte le gravidanze singole di donne di età compresa tra 15 e 50 anni che hanno partorito tra il 2004 e il 2018. Sono state escluse le gravidanze senza informazioni valide.

L'uso di benzodiazepine e ipnotici Z è stato definito come almeno una prescrizione di benzodiazepine o ipnotici Z durante le prime fasi della gravidanza ( le prime 20 settimane di gravidanza ).

Gli esiti primari erano nati morti ( morte fetale alla o dopo la settimana 20 di gestazione ), nascita pretermine ( meno di 37 settimane di gestazione ), e neonato piccolo per l'età gestazionale ( peso alla nascita inferiore al percentile 10 dell'età gestazionale per sesso ).

Nel periodo 2021-2022 sono stati analizzati i dati dello studio. La coorte comprendeva 2.882.292 gravidanze singole; tra queste, a 75.655 madri ( 2.6% ) sono state prescritte una o più benzodiazepine o ipnotici Z durante la fase iniziale della gravidanza.

Le donne esposte durante la gravidanza erano più anziane ( l’età media al parto era di 31.0 anni per le donne esposte contro 30.6 anni per le donne non-esposte ), avevano una maggiore prevalenza di disturbi psichiatrici e avevano maggiori probabilità di avere comportamenti di vita non-salutari rispetto alle donne non esposte.

Le informazioni sull'etnia non erano disponibili. L’esposizione precoce alla gravidanza è stata associata a esiti neonatali avversi rispetto alla non-esposizione.

L'odds ratio ( OR ) ponderato per il punteggio di propensione è stato pari a 1.19 per i nati morti, 1.19 per i nati pretermine e 1.16 per i neonati piccoli per età gestazionale.

Dopo aver controllato il confondimento in base all'indicazione, non è stata riscontrata alcuna associazione significativa tra l'esposizione al farmaco e il rischio di natimortalità; tuttavia, questa attenuazione non è stata osservata per la nascita pretermine e il neonato piccolo per l'età gestazionale.

Nei modelli con fratelli come controllo che tenevano conto di fattori confondenti familiari e genetici, l'esposizione precoce alle benzodiazepine o agli ipnotici Z non è stata associata a un aumento del rischio di nati morti e di parto pretermine, ma è rimasta significativamente associata a un neonato piccolo per età gestazionale.

Le analisi con controllo negativo paterno con stime puntuali vicine allo zero non hanno indicato alcuna forte evidenza di confondimento non-misurato condiviso dalla madre e dal padre.
Rischi sostanzialmente aumentati di nati morti e di nascite premature sono stati osservati per l’esposizione alla fine della gravidanza.

Le analisi del controllo negativo paterno con stime puntuali vicine allo zero non hanno indicato alcuna forte evidenza di confondimento non-misurato condiviso dalla madre e dal padre. Rischi sostanzialmente aumentati di nati morti e di nascite premature sono stati osservati per l’esposizione nella fase finale della gravidanza.

L'uso di benzodiazepine o ipnotici Z all'inizio della gravidanza non è stato associato a un aumento sostanziale del rischio di natimortalità e parto pretermine dopo aver tenuto conto di fattori confondenti non-misurati.
I medici devono essere consapevoli dell'aumento del rischio di neonato piccolo per l'età gestazionale e occorre prestare cautela nel prescrivere questi farmaci durante la fase avanzata della gravidanza. ( Xagena2023 )

Meng LC et al, Lancet Psychiatry 2023; 10: 499-508

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